Nació el 26 de mayo de 1850, en Guadalajara, Jalisco. Tras de recibirse como abogado combinó su profesión con las actividades de literato, periodista y profesor. Fue diputado federal, senador, consultor de la Secretaría de Guerra. Subsecretario de Instrucción Pública y Bellas Artes y gobernador de Jalisco. Padeció la prisión por 6 meses por su filiación reyista.

En 1911 fue gobernador de Jalisco. El 11 de febrero de 1914, el general Victoriano Huerta llamó a López Portillo a formar parte del gabinete como secretario de Relaciones Exteriores. Como canciller, López Portillo tuvo que hacer frente a una situación internacional sumamente compleja que se resumía en la obstinación de Woodrow Wilson, presidente de los Estados Unidos, de intervenir en los asuntos internos de México con el fin de eliminar a Victoriano Huerta de la Presidencia y establecer un gobierno democrático en nuestro país. Así, la labor de López Portillo, se fundaba en la lucha del gobierno de Huerta para el reconocimiento de los Estados Unidos y en pleno ejercicio diplomático solicitó el reconocimiento de su gobierno, el levantamiento del boicot financiero propugnado por Wilson entre los países europeos, así como el restablecimiento del embargo de armas.

Por otra parte, le correspondió abordar el delicado asunto en el que por la aprehensión de un grupo de marineros estadounidenses y el reclamo de Estados Unidos, México sostuvo la posición de un saludo de desagravio simultáneo; abortada la firma del protocolo respectivo, los norteamericanos invadieron el puerto de Veracruz el 21 de abril de 1914. López Portillo hizo una enérgica protesta formal por los hechos y aceptó el ofrecimiento de mediación de Argentina, Brasil y Chile.

En 1916 lo nombran Director de la Academia Mexicana de la Lengua, cargo que desempeñaría hasta su muerte. López Portillo escribió obras de carácter jurídico, filosófico, político, histórico y religioso. Cultivó casi todos los géneros literarios: poesía, cuento, novela, drama, crítica literaria y el periodismo. Pero sus obras más reconocidas son sus novelas en las que plasma su nacionalismo. Entre su producción destaca "La Parcela", también se pueden mencionar "La raza indígena", "Seis Leyendas" y "El Derecho y la Economía Política".

A partir de la sospecha de que López Portillo planeaba una conspiración al seno del gabinete, Huerta le pidió su dimisión como canciller. Se llegó a especular que Huerta había mandado a López Portillo al exilio, el hecho es que este no abandonó el país, presidió la Academia Mexicana de la Lengua, se dedicó a la enseñanza y continuó su fecunda obra literaria en la que destaca la novela "La Parcela", "La raza indígena", "Seis Leyendas", "El Derecho y la Economía Política", así como el testimonio Elevación y caída de Porfirio Díaz. Falleció el 22 de mayo de 1923 por una cistitis calculosa.